AlphaProteo — AI가 단백질 결합체를 처음부터 설계하다 (Zambaldi 2024)

READING NOTES · AI & BIO

TL;DR
• AlphaProteo는 구글 딥마인드(Google DeepMind)의 단백질 결합체(binder) de novo 설계 AI로, 표적 단백질의 구조와 결합 부위(에피토프)만 주면 그 자리에 달라붙는 새 미니 단백질을 한 번에 생성한다.
• 7개 표적에서 실험 검증 — 성공률 9~88%, 친화도 K_d 82 pM ~ 저나노몰. 기존 최고 방법 대비 친화도 3~300배·성공률 최대 700배 우위를 주장했다.
• AlphaFold가 구조를 예측한다면 AlphaProteo는 결합체를 설계한다 — 다만 코드·가중치는 비공개이고, TNF-α 같은 일부 표적에선 실패했으며, 치료제 검증은 아직 없다.

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1. 한 장 요약

논문	Zambaldi, V., La, D., Chu, A. E., et al. "De novo design of high-affinity protein binders with AlphaProteo." arXiv:2409.08022 (2024)
공개	2024.9.5 arXiv preprint (아직 동료심사 전) + DeepMind 블로그
개발·검증	Google DeepMind 설계 · 실험 검증은 프랜시스 크릭 연구소(Francis Crick Institute)가 독립 수행
구조	생성기 + 필터 2단 모델 — 결합체를 생성하고, 성공 확률로 거른다
핵심 결과	7개 표적, 성공률 9~88%, 친화도 82 pM ~ 저나노몰; VEGF-A 계산설계 최초 성공

한 문장으로: AlphaFold가 단백질 구조를 "예측"했다면, AlphaProteo는 표적에 달라붙는 단백질을 "설계"한다.

2. 연구 배경 — 왜 '결합체 설계'가 어려운가

신약·진단·연구시약의 상당수는 "표적 단백질에 정확히 달라붙는 또 다른 단백질"을 찾는 일에서 출발한다. 항체(antibody)가 항원에 붙고, 사이토카인(cytokine)이 수용체에 붙듯, 생명현상은 결국 단백질끼리의 결합(binding)으로 굴러간다. 그래서 "원하는 표적에, 원하는 자리에, 강하게 붙는" 결합체를 만들 수 있다면 — 그것이 곧 약이 되고, 검출 시약이 되고, 실험 도구가 된다.

문제는 이 결합체를 처음부터(de novo) 설계하기가 지독히 어렵다는 데 있다. 결합이 성립하려면 결합체 표면의 수십 개 원자가 표적 표면과 상보적(complementary)으로 맞물려야 한다. 표면의 모양·전하·소수성(hydrophobicity)이 동시에 맞아떨어져야 하는, 거대한 조합 탐색 문제다. 전통적으로는 로제타(Rosetta) 같은 물리 기반 에너지 함수로 후보를 깎거나, 면역 동물·파지 디스플레이(phage display)로 수십억 개를 훑어 운 좋게 붙는 것을 골라냈다.

딥러닝이 들어오며 판이 바뀌었다. 베이커 랩(Baker Lab)의 RFdiffusion (Watson 2023, Nature)은 확산모델(diffusion model)로 단백질 골격(backbone)을 생성하고, ProteinMPNN으로 서열을 채운 뒤, AlphaFold2로 "이게 정말 붙을까"를 미리 걸렀다. 강력한 진전이었지만, 이 파이프라인조차 실험 성공률이 낮아 한 표적당 수천 개를 합성·스크리닝해야 했다. 즉 "생성은 되는데, 진짜 붙는 것을 골라내는 적중률"이 병목이었다.

AlphaProteo가 내건 약속은 바로 이 지점이다. "한 번의 중간규모(medium-throughput) 스크리닝, 추가 최적화 없이, 바로 쓸 수 있는 고친화 결합체." 수천 개를 거를 필요 없이 수십~수백 개만 실험해도 충분한 적중률을 내겠다는 것이다.

3. 어떻게 작동하나 — 생성기 + 필터, 그리고 AlphaFold

AlphaProteo는 사실 하나의 모델이 아니라 두 모델의 조합이다. 이 2단 구조가 적중률의 비결이다. 입력은 표적의 3차원 구조와, 선택적으로 에피토프를 짚는 핫스팟 잔기(hotspot residue), 출력은 그 자리에 붙도록 설계된 새 미니 단백질의 서열·구조다. 핵심은 "한 방에(one-shot)" — 반복 최적화 없이 곧장 실험으로 넘어간다.

① 생성기(generative model) — 결합체를 그린다. 단백질 데이터뱅크(Protein Data Bank, PDB)의 구조·서열로 학습한 생성모델이다. 표적 구조와 핫스팟이 주어지면 그 자리에 맞물릴 결합체의 구조와 서열을 함께 출력한다. AlphaFold 계열이 쌓은 "단백질을 원자 수준으로 이해하는 능력"을 토대로, 이번엔 거꾸로 "원하는 표면에 맞는 단백질을 생성"하는 쪽으로 방향을 튼 셈이다.

② 필터(filter) — 붙을 놈만 고른다. 생성기는 후보를 많이 만들지만 상당수는 실제로 붙지 않는다. 그래서 두 번째 모델인 필터가 후보마다 "실험 성공 확률" 점수를 매겨 가망 없는 것을 미리 떨어뜨린다(in-silico 필터링). 실험실로 넘어가기 전에 컴퓨터 안에서 1차 선별이 끝난다. "많이 생성하고, 독하게 거른다" — 이 필터가 기존 방법 대비 적중률을 끌어올린 핵심 장치다.

③ AlphaFold와의 관계 — 예측에서 설계로. AlphaFold2/3는 "서열 → 구조"를 예측한다. RFdiffusion 같은 기존 결합체 설계는 AlphaFold2를 사후 검증기로 빌려 썼다. AlphaProteo는 그 구조 이해 능력을 설계 파이프라인 안쪽에 내재화해 생성·필터 양쪽에서 쓴다. AlphaFold의 후신이라기보다, AlphaFold가 닦아 놓은 구조 예측 토대 위에 세운 '설계 전용' 시스템으로 읽는 것이 정확하다.

▲ 표적 구조에서 결합체를 생성하고, 필터로 거른 뒤, 단일 스크리닝으로 검증한다.

4. 핵심 결과 — 표적별 성공률과 친화도

논문은 7개 표적에서 실제로 단백질을 합성해 결합을 측정했다. 검증의 상당 부분은 딥마인드 외부의 프랜시스 크릭 연구소(Francis Crick Institute)가 독립 수행해, "AlphaProteo가 예측한 결합 양상과 실제가 일치"함을 확인했다. SARS-CoV-2 결합체는 살아 있는 바이러스 중화시험(live virus neutralization)에서 감염을 막았고, VEGF-A 결합체는 세포에서 수용체 하류 신호를 억제했다.

표적별 실험 성공률은 가장 낮은 TrkA의 9%부터 가장 높은 BHRF1의 88%까지 표적에 따라 크게 갈렸다.

표적	역할 / 연관	실험 성공률	최고 친화도(Kd)
BHRF1	엡스타인-바 바이러스 단백질	88% (가장 쉬움)	저나노몰
VEGF-A	혈관내피성장인자(암·당뇨)	33%	0.48 nM (계산설계 최초)
IL-7Rα	인터루킨-7 수용체 α (면역)	25%	82 pM (전체 최강)
PD-L1	면역관문(암면역)	15%	저나노몰
IL-17A	인터루킨-17A (염증)	14%	저나노몰
SC2RBD	SARS-CoV-2 스파이크 RBD	12%	저나노몰
TrkA	신경성장인자 수용체(통증·암)	9% (가장 어려움)	저나노몰

핵심 수치를 정리하면:

• 친화도: 4개 표적에서 80~960 pM(피코몰), 나머지 3개에서 저나노몰. 전체 최강은 IL-7Rα의 82 pM. K_d가 작을수록 강하게 붙는다는 뜻이니, 피코몰급은 매우 강한 결합이다.
• VEGF-A: 연구진이 아는 한 계산 설계로 결합체를 얻은 최초의 사례(최고 0.48 nM). 그동안 VEGF-A 항체는 전통 방식으로만 나왔다.
• TrkA: 성공률은 9%로 낮았지만, 얻어낸 결합체는 여러 차례 실험 최적화를 거친 기존 최고 설계보다도 강했다.

▲ 성공률은 표적에 따라 9~88%로 갈리고, 친화도는 82 pM까지 내려간다.

⚠️ '3~300배'는 베이스라인에 따라 달라지는 비교값이다. 친화도 3~300배·성공률 700배 같은 수치는 모두 특정 기존 방법(주로 RFdiffusion)을 기준으로 한 상대값이다. 표적과 비교 대상에 따라 폭이 크니, "항상 300배"가 아니라 "표적에 따라 3배에서 300배까지"로 읽어야 한다(아래 6장).

5. 비교·관련 연구 — RFdiffusion·BindCraft와 머리를 맞대다

AlphaProteo의 위치를 이해하려면 같은 'AI 결합체 설계' 진영의 경쟁자들과 나란히 놓아야 한다.

RFdiffusion + ProteinMPNN (Baker Lab, 2023). 이 분야의 기준점. 확산모델로 골격을 생성(RFdiffusion)하고, 그 골격에 서열을 입혀(ProteinMPNN), AlphaFold2로 거르는 3단 파이프라인이다. 완전 오픈소스로 공개돼 전 세계 실험실이 쓴다는 점이 가장 큰 강점이다. 다만 결합체 설계의 실험 성공률이 낮아 한 표적당 수천 개 합성·스크리닝이 필요했다. AlphaProteo는 이 파이프라인을 베이스라인으로 삼아, 성공률에서 BHRF1 5배·SC2RBD 8배·IL-17A 700배 우위를, 친화도에서 평균 약 10배(최대 3~300배) 우위를 주장했다.

BindCraft (Pacesa 2024 → 2025 Nature). 비슷한 시기에 나온 강력한 대항마. AlphaFold2를 검증기가 아니라 능동적 설계자로 쓰는 "환각(hallucination)" 기반 파이프라인으로, 실험 성공률 10~100%·나노몰 친화도를 고처리량 스크리닝 없이 달성한다고 보고했다. 결정적으로 오픈소스이며 Nature에 정식 게재돼 동료심사를 통과했다. AlphaProteo의 "비공개·미동료심사"와 대비되는 지점이다.

기준	AlphaProteo	RFdiffusion+ProteinMPNN	BindCraft
개발	Google DeepMind	Baker Lab (UW)	Pacesa 외 (EPFL 등)
접근	생성기 + 필터(2단)	확산모델 골격 + 서열	AF2 환각
성공률	9~88% (단일 스크리닝)	낮음(수천 개 선별)	10~100%
친화도	82 pM ~ 저나노몰	피코몰 달성 사례 有	나노몰급
공개	비공개 (trusted-tester)	완전 오픈	오픈 + Nature

요컨대 AlphaProteo는 성능 지표에서는 앞선다고 주장하지만, 개방성과 검증 투명성에서는 경쟁자들에 밀린다. 막대한 컴퓨팅과 폐쇄적 공개라는 딥마인드 특유의 패턴이 결합체 설계에도 그대로 나타난다.

▲ 성능은 AlphaProteo가 앞서지만, 개방성은 RFdiffusion·BindCraft가 앞선다.

6. 의의와 한계 — 균형 있게 읽기

의의. 고친화 결합체를 수천 개가 아니라 수십~수백 개 스크리닝으로 얻을 수 있다면, 신약 선도물질 발굴·진단 시약·연구 도구 제작의 시간과 비용이 크게 준다. 특히 그동안 계산 설계로 풀리지 않던 VEGF-A에서 최초로 결합체를 얻은 점, SARS-CoV-2 결합체가 실제 바이러스를 중화한 점은 "데모"를 넘어 실용 가능성을 보여 준 결과다.

그러나 한계도 분명하다.

① 실패한 표적이 있다. 자가면역 질환과 얽힌 TNF-α에서는 성공적인 결합체를 만들지 못했다. 만능 도구가 아니라 표적의 구조적 난이도를 탄다(성공률 9~88%의 큰 편차가 이를 보여 준다).

② 실험 검증은 여전히 필수. "단일 스크리닝"이라 해도 결국 합성하고 측정해야 성공 여부가 갈린다. AI가 후보를 좁혀 줄 뿐, 실험을 없애지는 못한다.

③ 공개되지 않았다. 코드·가중치 모두 비공개로, '신뢰 테스터(Trusted Tester)' 프로그램으로만 제한 접근된다. 깃허브에 올라온 것은 입력 준비용 노트북뿐이다. 완전 오픈인 RFdiffusion·BindCraft와 정면 대비되며, 재현·독립검증을 어렵게 한다.

④ 미동료심사·홍보 논란. preprint 단계라 아직 동료심사를 거치지 않았고, 공개 직후 한 제약사 과학자와 MIT 생물학 박사 등은 "논문이라기보다 광고처럼 느껴진다", "어떻게 작동하는지 알고 싶다"며 방법론 불투명성과 미공개를 지적했다. 베이스라인(RFdiffusion) 선택이 자사에 유리하게 짜였을 가능성도 거론됐다.

⑤ 치료제 검증은 아직 없다. 강하게 붙는다고 곧 약이 되는 것은 아니다. 안정성·면역원성(immunogenicity)·체내 동태 등 의약품으로 가는 길은 별개다. 현재로선 연구 도구로 보는 것이 정확하다.

✍️ 한 줄 인사이트
(개인 의견 — 위 사실 정리와 분리해 적는다.)
AlphaProteo의 진짜 메시지는 "AI 단백질 설계가 구조 예측에서 기능을 가진 결합체 생성으로 한 칸 더 내려왔다"는 것이다. 다만 같은 시기 BindCraft가 오픈소스로 Nature를 통과한 것과 대조하면, AlphaProteo의 폐쇄성은 기술적 우위를 '검증 가능한 과학'으로 굳히는 데 오히려 걸림돌이 된다 — "누가 더 강한 결합체를 만드느냐"만큼 "그 결과를 누구나 재현할 수 있느냐"가 다음 승부처다.

References

1. Zambaldi, V., La, D., Chu, A. E., et al. (2024). De novo design of high-affinity protein binders with AlphaProteo. arXiv 2409.08022. (Google DeepMind, preprint)
2. Google DeepMind (2024.9.5). AlphaProteo generates novel proteins for biology and health research (blog). — 성공률 9~88%, BHRF1 88%, IL-7Rα 82 pM, 친화도 3~300배.
3. Watson, J. L., Juergens, D., Bennett, N. R., et al. (2023). De novo design of protein structure and function with RFdiffusion. Nature 620, 1089–1100. doi:10.1038/s41586-023-06415-8
4. Dauparas, J., et al. (2022). Robust deep learning–based protein sequence design using ProteinMPNN. Science 378, 49–56. doi:10.1126/science.add2187
5. Pacesa, M., et al. (2025). One-shot design of functional protein binders with BindCraft. Nature. doi:10.1038/s41586-025-09429-6 (bioRxiv 2024)
6. Cao, L., et al. (2022). Design of protein-binding proteins from the target structure alone. Nature 605, 551–560. (RFdiffusion 이전 미니바인더 기준점)
7. 비판·검증 — google-deepmind/ap_trusted_testers (GitHub, Apache-2.0, 노트북만 공개) / hyper.ai (2024, "광고 같다" 비판) / Francis Crick Institute 독립 검증.

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